什么是hATTR？

遺傳性轉甲狀腺素（TTR）介導的淀粉樣變（hATTR）是一種罕見遺傳性快速發展致命性疾病。本病的發病機制是轉甲狀腺素蛋白錯誤折疊，最終形成淀粉樣物質異常沉積在組織中。轉甲狀腺素蛋白主要在肝臟合成，也有少量為腦室脈絡膜細胞及視網膜色素上皮細胞產生。該病起病年齡跨度很大，我國平均為42歲。多數患者具有常染色體顯性遺傳家族史。由于淀粉樣物質可以在全身多個器官沉積，患者可出現神經系統、心臟、眼、腎臟等多系統受累的臨床表現。

LNP-siRNA開發
具有臨床轉化潛力的LNP siRNA系統需要將siRNA高效包封到具有低表面電荷、直徑為100nm或更小的LNP中，能夠在靜脈給藥后將封裝的siRNA遞送到體內肝細胞的細胞質中。通過在低pH（pH 4）的水性介質中將乙醇中的脂質與siRNA快速混合，可以實現siRNA的有效封裝到LNP中。這些LNP系統具有新穎的“實心"結構，在生理pH值下顯示出低表面電荷，并且相對無毒且無免疫原性。通過加入與LNP表面相關的聚乙二醇（PEG）脂質，可以實現100nm或更小的尺寸。然而，在脂質沉降的情況下（例如脂蛋白粒子在血漿中），PEG-脂質可以交換出LNP，因此產生出未屏蔽的粒子與靶細胞結合使其攝取。LNP siRNA系統的效價和耐受度并不足以保證臨床研究，所以一項用來開發更多有效配方的研究開始主要集中精力于可電離的脂質成分。

DLIN-MC3-DMA問世
此研究第一個突破是隨著可電離脂質DLinKC2DMA的開發而實現的，大幅度地改善了LNP的效價和耐受度。有LNP siRNA基因沉默效價與可電離陽離子脂質的pKa存在著值得注意的依賴性，最適宜的pKa大約在6.4。偏離這個pKa 0.5個單位就可以是效價降低100倍甚至更多。關于脂質活性改進的機械化理解和可預測性能發現更多有效的可電離脂質體，其中heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl-4-(dimethylamino) butanoate, 后來稱作 DLinMC3DMA (或簡稱 MC3)，與基準DLinDMA劑型相比在效價方面展現出超過兩個數量級的提高。數據顯示，在小鼠模型中，靜脈注射LNP封裝的siRNA后，FVII的沉默呈劑量依賴性。第二代含heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl-4-(dimethylamino) butanoate (DLin-MC3-DMA) 的LNP比第一代含1,2-dilinoleyl-N,N-dimethyl-3-aminopropane (DLinDMA) 的LNP要強兩個以上的數量級。在非人靈長類證實了其強力的TTR沉默能力后，含有靶向人類TTR的siRNA MC3劑型以ALN-TTR02 (后來被稱為 patisiran)轉移至臨床前研究。在大鼠和非人靈長類中的重復劑量毒理學研究表明，與第一代LNP相比，其治療指數有了大幅的提高。