抗體藥物制劑處方作用及相關審評要點

抗體藥物是近年來生物制藥領域發展最迅速的行業。與小分子化藥相比，抗體藥物穩定性較低。因此需要針對抗體藥物的特性篩選處方。此外，制劑處方也是抗體藥物審評時的重要考量因素。

本次艾偉拓產品團隊通過分享一篇國家藥品監督管理局藥品審評中心邱曉、羅建輝老師的論文，簡要介紹抗體藥物制劑處方成分的作用及相關審評要點。

一、抗體藥物制劑處方作用

1. 表面活性劑

①作用

定位到水-氣界面，防止抗體蛋白吸附進而導致聚集

與溶液中抗體蛋白結合，防止蛋白間相互作用

改變抗體與包材內表面的相互作用

②常見類型

吐溫20，吐溫80，泊洛沙姆188

③劣勢

吐溫80在高溫時會發生自氧化反應，產生過氧化氫

2. 賦形劑

①作用

增加抗體蛋白表面積，抑制自由能交換，降低蛋白聚集

在凍存過程中不易形成結晶，作為低溫保護劑穩定蛋白構象

②常見類型

蔗糖，海藻糖，甘露醇，組氨酸

③劣勢

部分賦形劑可能與制劑組分反應，降低藥物穩定性

蔗糖在酸性條件下易水解為還原糖

糖類會增加制劑黏度，不利于生產灌裝

3. 離子

①作用

陰離子與蛋白質表面陽離子殘基結合，避免蛋白間形成陽離子-π鍵，抑制蛋白聚體形成

4. 抗氧化劑

①作用

降低金屬催化的氧化反應

降低自由基，減少氧化劑濃度

②常見類型

甲硫氨酸，EDTA

5. 其他組分

①透明質酸酶

提高皮下給藥體積

需考慮與活性物質之間的相互影響，注意其可能引入的免疫原性

二、制劑處方的確定

1. 生物類似藥制劑處方應盡可能與參照藥一致，對不一致的應有足夠理由。

2. 制劑處方研發過程中，可運用質量源于設計（QbD）的理念。

3. 制劑處方的確定需結合實際生產，如灌裝工藝要求制劑黏度不能過高。

三、審評考慮要點

抗體藥物制劑處方的審評，需結合zhuan利問題、實際生產、儲存、運輸、臨床用藥等多個因素，綜合考量。

1. 超濾

制劑黏度過大，會導致蛋白難以從超濾裝置中轉移，造成蛋白產量降低，同時造成超濾裝置清潔難度提高，提高共線生產的其他制劑的污染風險。此外，制劑黏度過大可能在灌裝過程中導致制劑倒掛，造成裝量差異。

2. 凍融

實際生產中，抗體蛋白原液可能存在多次凍融過程。

《生物制品穩定性研究技術指導原則（試行）》規定“對于需冷凍保存的原液、中間產物，應驗證其在多次反復凍融條件下產品質量的變化情況"。

進行凍融穩定性研究時，所用包材應與實際生產時保持一致。

3. 凍干

制劑在凍干過程中可能發生pH值改變、離子濃度改變等。應關注產品凍干前后蛋白聚體含量、構象等變化情況。

4. 運輸穩定性

振動會不停產生新的水-氣界面。《生物制品穩定性研究技術指導原則（試行）》已將振動作為一項影響因素納入穩定性研究中。

5. 包材相容性

直接接觸生物制品的包材可從多方面影響抗體藥物穩定性，在包材相容性研究中易被忽略的有以下幾點：

①液體制劑需考慮產品放置方向，如倒立、水平放置等。考量包材氣密性及膠塞對穩定性的影響。

②相同材質包材不同規格，與制劑接觸的內表面積或性狀發生改變，會導致液-固，液-氣面積比例改變。

③包材生產過程中的部分殘留。

④中間產物的直接接觸包材，生產過程中與藥品接觸的管道等。

6. 臨床使用

部分抗體藥物實際使用時，需將藥物抽取后注入輸液瓶/輸液袋，用生理鹽水等稀釋后滴注，涉及抗體藥物與輸液瓶/輸液袋相容性研究，稀釋液可能造成抗體濃度與緩沖液環境改變，以及靜脈滴注溫度與儲存溫度存在差異等潛在影響因素。應結合藥物實際使用場景，進行臨床使用穩定性研究。

四、小結

制劑處方開發是抗體類藥物研發的重要環節，雖然已上市同類產品的制劑處方可作為研發過程的參考，但鑒于抗體蛋白及工藝的多樣性，以及制劑處方與臨床用藥的有效性安全性直接相關，研發者在處方篩選時，應充分了解各組分作用，合理選擇制劑處方。同時，應盡可能考慮實際生產、儲存、運輸、臨床使用等因素對產品穩定性的影響。

本次艾偉拓產品團隊通過分享文獻，簡要概述抗體藥物制劑處方成分的作用及相關審評要點，希望能夠為抗體藥物企業的制劑處方篩選提供參考，助力抗體藥物項目順利通過審評。