藥用膽固醇CHO-HP的來源、特性與應用

本篇文章AVT小編將為您講解藥用膽固醇CHO-HP的來源、特性與應用

膽固醇的來源

藥用膽固醇CHO-HP每年需求量很大，但是，因為是多手性物質，合成困難，目前還是采取動物組織提取及羊毛脂提取兩種方式獲得。

動物組織提取

動物組織提取法是以新鮮動物內臟、骨髓及腦為原料，工藝為bing酮提取→yi醇精制→硫酸水解→低溫結晶→活性炭脫色→多次結晶。工藝簡單可行，是目前國內膽固醇的主要生產工藝，然而易受到原料供應的限制，且有使產品殘留致病基因的可能。

羊毛脂提取

羊毛油脂是羊毛工業的副產品，羊毛油脂中膽固醇含量較高，約10~15%，且成品低廉來源豐富，穩 定性及安全性高，國外大部分膽固醇都是以羊毛脂為原料。但羊毛脂中的膽固醇多與羊毛脂酸結合以酯的形式存在，而且膽固醇類似物很多，所以要得到純品，對技術要求很高。通過皂化工藝使膽固醇游離出來，皂化得到的膽固醇還含有大量的脫氫膽固醇、二氫膽固醇等類似物，因分子結構相似，性質相近，給分離帶來困難，成為工藝難點和關鍵點。但是，隨著對藥品安全性的重視，羊毛脂來源的膽固醇必定會逐漸取代動物內臟來源的膽固醇。

膽固醇有哪些特性？

CHO-HP是在cGMP條件下生產的高純度注射級藥用輔料，DMF號：024780，進口注冊申請號：JXFL1100010。是國內唯yi的膽固醇注射級輔料。與國內慣用的動物組織提取法生產膽固醇不同，CHO HP是以羊毛油脂為原料，采用半合成方法制得，純度高（>99%），且不會有動物組織的病毒污染問題，在國際上多個上市脂質體產品中長期應用。

CHO-HP為白色粉末狀固體，室溫下穩定性較好，但對光敏感，因此應該避光、封閉保存，保存得當，有效期可達5年。在中易溶（1g/4.5ml），在yi醚中溶解（1g/2.8ml），在bing酮、乙酸乙酯或石油醚中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶（0.2mg/100ml）。

膽固醇在藥劑學中的應用

首先，膽固醇是維生素D等合成的起始物質，因此可以作為原料使用。

其次，膽固醇可以作為藥用輔料使用，用作乳化劑或者脂質體膜成分，給藥途徑包括外用、口服、或者注射。中國藥典、歐洲藥典、美國藥典、日本藥典等均收載了多種級別和來源的膽固醇。

來源一、需標明具體來源，如牛腦、脊髓、羊毛脂或者雞蛋

含量：膽固醇不低于95.0%

CHOLESTEROL,P1873-1874,European pharmacopoeia 8.0

來源二、系動物提取、精制而得

含量：膽固醇不少于于95.0%

類別：藥用輔料，乳化劑和軟膏基質等

膽固醇,P540,中國藥典2015年版四部

來源三、羊毛脂

含量：膽固醇99.0-101.0%

CHOLESTEROL FOR PARENTERAL USE,P1874-1876,European pharmacopoeia 8.0

注射用膽固醇是脂質體藥物制劑過程中的重要輔料。磷脂是構成雙分子層的物質基礎，理論上，只要有磷脂的存在，就能形成脂質體。然而，我們知道，磷脂長長的酰基鏈具有非常強的流動性，就像海浪中的水草，時刻處于搖擺狀態。雖然這種流動性賦予了脂質體良好的柔韌性和變形性，但同時，也使得膜的通透性非常高。這就意味著，脂質體內外的物質交換變得非常容易。而當脂質體用以包載藥物時，這種過高的通透性將使得藥物輕易從內水相中“逃逸"，載藥量下降。在磷脂中添加少量的膽固醇調節膜的流動性，是人們從大自然中學來的一項技能。生物膜中存在大量的膽固醇，除了承擔一定的生理功能，更重要的就是參與生物膜的結構功能。如果將構成雙分子層的整齊排列的磷脂分子形容成柵欄，膽固醇就像捆綁柵欄的繩索，讓磷脂分子間的結合更加緊密和牢固，讓脂質體更加穩定。事實證明，在制備脂質體時添加30-50%的膽固醇，可以極大的提高脂質體的載藥量和穩定性。

部分脂質體藥物中膽固醇的用量

膽固醇在脂質體中的應用

膽固醇可調節磷脂雙分子層膜的流動性，使膜通透性降低，減少藥物滲漏。同時可使脂膜維持一定柔韌性，增強脂質體囊泡抗擊外部條件變化的能力。并對磷脂的氧化有一定保護作用，制備普通載藥脂質體，膽固醇是必須的添加物，用量一般為CHO:PC=0.3~1（摩爾比）。因PC和藥物的不同，存在膽固醇的zui佳用量。在一定范圍內，脂質體的粒徑、氧化穩定性、物理穩定性與膽固醇添加量成正相關，超出范圍時，超過膜負荷，會造成部分脂質體破裂。另外，膽固醇的添加會對膜相變溫度有一定影響，臨界值以內使相變溫度降低，臨界值以上，使相變溫度升高。

溫敏脂質體有特殊的動力學特征，為了降低相變溫度時的穩定性，迅速釋放藥物，可不添加膽固醇。

制備脂質體應選用何種膽固醇？

膽固醇可提高脂質體的穩定性，是制備脂質體*的物質。

脂質體多用于注射給藥，所使用膽固醇必須為藥用注射級輔料。目前國內市售的膽固醇廠家很多，每公斤價格從數百元至上萬元不等，仔細對比就可以發現，價格較低的膽固醇大多數為化工級或食品級，不能合法用于供上市脂質體。

目前，我國已有批準文號的膽固醇均為原料藥，還沒有藥用輔料級別的膽固醇。2011年由艾偉拓代理注冊了注射級高純度膽固醇，受理號：JXFL1100010，注冊類別為藥用輔料，估計一年后可獲批準。此膽固醇為日本進口，純度高達99%，歐美上市的脂質體中有50%均應用了該產品。不同于大多數從動物內臟中提取膽固醇的工藝，我司供應的膽固醇采用的原料為羊毛脂，因此產品雜質相對較少，是脂質體研發和生產的zui佳選擇。

艾偉拓給小伙伴們供應的膽固醇產品為高純膽固醇，適合應用于脂肪乳及脂質體的方。相較于作為脂肪乳的乳化劑，膽固醇在脂質體領域獲得了更加廣的應用。作為膜材，其已廣應用于上市產品方，并在多個臨床階段的脂質體項目中得以應用，如順鉑脂質體Lipoplatino 形成脂質體結構時，膽固醇嵌插在磷脂雙分子層上，因此可調節膜的流動性，作用隨溫度的不同而改變。在相變溫度以上，它能使磷脂的脂肪酸鏈運動性減弱，從而降低磷脂分子的流動性;而在相變溫度以下時，則可通過阻止磷脂脂肪酸鏈的相互作用，緩解低溫引起的磷脂分子流動性劇烈下降。

以dai表產品為例，膽固醇在方及工藝中的用法如下:

1、兩性霉素B脂質體注射液(Amb i some，1990)

適應癥:嚴重的深度zhen菌感ran。

膽固醇用法:與磷脂和藥物一起溶于有機溶劑，旋蒸、抽真空制膜。

2、多柔比星脂質體注射液(Doxil, 1995)

適應癥:晚期卵巢ai、多發性骨髓ai以及HIV并發的卡波西肉瘤。

膽固醇用法:注入法，與磷脂一起溶于有機溶劑，快速攪拌條件下緩慢勻速注入適當濃度的硫酸銨溶液。

3、布比卡因脂質體注射液(Exparel, 2011)

適應癥:術后局部鎮痛，上肢手術局部麻醉。

膽固醇用法:與磷脂--起溶于有機溶劑，快速剪切條件下與含有布比卡因的水溶液混合、乳化形成初乳。